En el año 90 a. C. comenzó su carrera civil como quaestor en Hispania, a las órdenes de Tito Didio.

En el 88 a. C. aparece ya adscrito al partido "popular" de Mario. Tal vez por no haber podido alcanzar los favores de Sila.

Y en el 83 a. C., justo cuando Roma se preparaba para la defensa al conocerse la vuelta de Sila de Oriente y cuando parecía que Sertorio iba a ser elegido cónsul, se le alejó de Roma. Fue enviado como gobernador de la provincia Hispania Citerior.

En enero del 81 a. C., tras la victoria de Sila en Porta Collina y entrada triunfal en Roma, Sertorio fue destituido de su cargo de gobernador. Se convirtió en un rebelde y asumió la responsabilidad de dirigir la lucha contra el dictator.Compró el derecho de paso por los Pirineos a las tribus cerretanas, dejó custodiando los pasos pirenaicos a su lugarteniente M. Livio Salinator al frente de 6.000 hombres y se instaló en la península tras expulsar al optimate que había sido elegido gobernador en su lugar. Se atrajo a los indígenas y armó a antiguos soldados ya licenciados y asentados en parcelas de tierra cultivable a lo largo del medio y bajo Ebro, unos 9.000. Luego embarcó en Carthago Nova rumbo a Mauritania, donde los indígenas de Tingis se habían rebelado contra su rey, Ascalis, vasallo del rey de Mauritania. Ayudó a los indígenas y con ellos venció a la guarnición romana mandada por Pacciano, a quien Sila había enviado en ayuda del reyezuelo. Los romanos vencidos se pasaron a su bando y junto con tropas auxiliares indígenas conquistó Tingis [Tanger].

En la primavera del 80 a.C. se produjo la rebelión de los lusitanos contra Roma. Ellos mismos le ofrecieron el caudillaje de la revuelta. Le salió al encuentro el propraetor Cotta, al que derrotó. Por ello pudo desembarcar en Baelo con tranquilidad. Camino de Lusitania trató de oponerles resistencia el propraetor Fufidio. Fue vencido y perdió 2.000 hombres. El resto del año lo paso en Lusitania en preparativos para la campaña del año siguiente.

En el 79 a. C. Sila, ante la gravedad de los acontecimientos, decidió enviar a Hispania a su colega de consulado del año anterior, Quinto Cecilio Metelo Pío, con dos legiones, como procónsul de la Ulterior. Unos 40.000 legionarios con sus correspondientes tropas auxiliares iban a enfrentarse a los 8.000 hombres de Sertorio.

En el 78 a.C. la guerra se desarrolló en la Lusitania meridional, donde habitaban los lusitanos, célticos y conios. Metelo marchó por la actual Extremadura habitada por vettones. La ruta que utilizó para sus marchas está jalonada por lugares que llevan su nombre, como Metellinum [Medellín]. Su estrategia era avanzar rápidamente, como en una guerra relámpago. Tomó Olissipo [Lisboa] y sitió Lacóbriga [Lagos]. Por su parte Sertorio ante la ofensiva del procónsul recurrió a la guerra de guerrillas. Sertorio acudió en ayuda de Lacóbriga y aniquiló a una de las legiones de Metelo. En Roma se producen grandes cambios. Muere Sila y el cónsul M. Emilio Lépido, antiguo partidario de Mario, emprende la destrucción de parte de la obra del dictador, mediante una lex frumentaria, el regreso de los exiliados, la restitución a los itálicos de las tierras confiscadas, la restitución de la autoridad a los tribunos de la plebe y su propia reelección como cónsul. El senado lo declaró enemigo de Roma, proclamó el estado de sitio en Roma y encargo a Q. Lutacio Catulo y a Pompeyo el sometimiento del cónsul rebelde. Lépido fue vencido y se refugió en Cerdeña, donde murió poco después.

En Cerdeña, el pretor M. Perpenna reorganizó sus maltrechas tropas e intentó continuar la lucha contra el gobierno senatorial en Hispania. M. Perpenna era un aristócrata, legado consular, y con fuerzas muy superiores a las de Sertorio. Aportó 53 cohortes, unos 20.000 infantes y 1.500 jinetes. Quizás por el ascendiente de Sertorio sobre los indígenas, Perpenna se subordinó a él. En el invierno Sertorio se dedicó a dotar a sus dominios de instituciones que dieran la impresión de un estado de derecho consolidado y estable. Formó un senado y eligió magistrados entre los exiliados romanos. Su centro de operaciones y capital fue Osca [Huesca]. En la provincia Ulterior, la Bética, la región más romanizada y próspera, sirvió de base de aprovisionamiento y cuartel general de Metelo. Sertorio ni siquiera intentó probar fortuna. En la Citerior, Tarraco, con gran predominio de romanos entre sus pobladores, fue una de las últimas ciudades en ceder a Sertorio. Sagunto, dadas sus viejas relaciones con el gobierno senatorial, permaneció aliada al gobierno de Roma. La situación en Hispania obligó al senado romano a enviar a un general que estuviera a la altura de las circunstancias. Había varios frentes que atender y ambos cónsules declinaron el riesgo y la responsabilidad. Al final se aceptó la propuesta del anciano presidente del senado, L. Marcio Filipo, de enviar como procónsul o pro consulibus a Pompeyo con un imperium extraordinarium. Pompeyo ni siquiera se acercó a Roma para agradecer al senado su confianza. En cuarenta días puso en pie de guerra a 40.000 infantes y 1.000 jinetes. Cruzó los Alpes antes del invierno, pero no pudo llegar a Hispania hasta finales de año porque se dedicó primero a pacificar la Narbonense.

En el 76 a.C. Sertorio, dadas las ingentes fuerzas concentradas contra él, pensó que su único aliado era el tiempo. Debía ser una guerra de desgaste, dificultar el aprovisionamiento por parte de las poblaciones aliadas y evitar que se unieran los ejércitos de Metelo y Pompeyo creando varios frentes. Por ello, a comienzos del 76 a. C., envió a Perpenna, con las fuerzas que trajo de Cerdeña, al territorio entre el Ebro y el Turia para evitar que Pompeyo cruzase el Ebro. A comienzos de la primavera, Sertorio partió de su campamento de invierno en Castra Aelia, guarneció el Ebro meridinal y pasó luego a Graccurris [junto a Alfaro], Calagurris [Calahorra] y Vareia [Varea, junto a Logroño]. Pretendía abastecerse del trigo necesario para la lucha que se avecinaba. Envió a M. Mario con este encargo a las tribus de los pelendones y arévacos, y a Insteyo, al país de los vacceos. Los dos debían encontrarse con los hombres y alimentos conseguidos en Contrebia Leucade, en el país de los berones. Pompeyo llegó a Sagunto y Sertorio asedió Lauro [quizá Liria], una ciudad también afecta a Roma. Sertorio aniquiló a un destacamento de Pompeyo de 10.000 hombres y Lauro hubo de entregarse, siendo saqueada e incendiada. Pompeyo se retiró al norte del Ebro con la intención de probar fortuna en la meseta y debilitar con ello una de las principales fuentes de aprovisionamiento de hombres y alimentos del enemigo.

Las fuerzas de Sertorio se habían dividido en dos frentes. Perpenna y Herennio hacían frente a Pompeyo con uno de ellos. El otro, algo más al sur, de retaguardia, era mandado por Sertorio. Perpenna y Herennio se hicieron fuertes en Valentia, pero fueron vencidos por el joven Pompeyo, quien ocupó la ciudad. Sertorio entonces provocó un encuentro con Pompeyo antes de que llegara Metelo. Se enfrentaron en Sucro [cerca de Alcira] y el resultado fue indeciso. Sertorio venció en el ala derecha mandada por el lugarteniente de Pompeyo Afranio, y en el ala izquierda Pompeyo venció a Perpenna. Sertorio apresuró un nuevo encuentro para el día siguiente, pero se presentó Metelo y la temida unión de Pompeyo y Metelo fue un hecho. Sertorio se replegó hacia el norte, tomó Sagunto y se atrincheró en ella, esperando refuerzos de las ciudades aliadas del interior. Pompeyo y Metelo, ante la proximidad del invierno decidieron buscar un lugar donde prepararse para la campaña siguiente. Metelo se retiró a la Galia y Pompeyo dirigió un segundo ataque contra el núcleo abastecedor de Sertorio, la Celtiberia. Sertorio no perdió de vista a Pompeyo, hostigándole continuamente y procurando hacerle fracasar en su tentativa. Pompeyo sitió a Sertorio en CLVNIA, sin éxito. Continuó con otras ciudades celtíberas y vacceas con distinta fortuna. Y, viendo lo infructuoso de su empresa, se retiró para pasar el invierno al territorio aliado de los vascones, dejando a su legado Titurio con 15 cohortes acampado en la Celtiberia, para mantener abierto el camino con vistas a la campaña del año siguiente.

Se cree que Pompeyo fundó la ciudad de Pompaelo [Pamplona] en aquel invierno del 75-74 a.C. La campaña de este año marcó el curso de la guerra. Sertorio había perdido la iniciativa y no podía impedir la actuación conjunta de los dos ejércitos gubernamentales. Incluso el núcleo de sus reservas, la Celtiberia, había empezado a tambalearse y un ejército enemigo acampaba en su interior. Sertorio volvió a la guerra de guerrillas y a los largos sitios. Pretendía minar la moral de las tropas romanas obligándoles a apagar pequeños pero innumerables focos de resistencia. Sertorio, a la desesperada, suscribió un pacto con el rey del Ponto, Mitrídates. Reconocía su hegemonía sobre toda el Asia Menor y envió a su lugarteniente M. Mario con algunas fuerzas al servicio del rey, mientras éste se obligaba a ayudarle en su guerra con 3.000 talentos y 40 navíos de guerra que anclaron en Dianum. Pompeyo pensó en una rápida solución, evitar una guerra de desgaste. Por ello envió una carta al senado exigiendo envío de dinero, provisiones y refuerzos. Pompeyo disponía de un ejército descansado, reforzado con el envío de dos legiones que duplicaban sus fuerzas, así como con el ejército de Metelo, que invernó también en el norte. Lanzaría el ataque contra las ciudades enemigas de Celtiberia por dos puntos: él actuaría en el oeste, en el valle del Duero, en tierras de los vacceos; y Metelo, por el este, a lo largo del valle del Jalón. Pompeyo sitió Pallantia, capital de los vacceos, pero hubo de levantar el asedio. Luego atacó Cauca, otra importante ciudad vaccea, y logró tomarla. Por su parte, Metelo conquistó Bílbilis, Segóbriga y otros pequeños puntos de la Celtiberia oriental. Antes de acabar la campaña de este año, Pompeyo y Metelo unieron sus fuerzas para atacar Calagurris.

Sertorio en persona defendió el sitio de Calagurris, causó 3.000 bajas a Pompeyo y Metelo y estos tuvieron que retirarse a sus cuarteles de invierno. Pompeyo a la Galia y Metelo a su provincia Ulterior. La época de la euforia había pasado para los sertorianos. La subsistencia pura y simple, parapetados tras las murallas de núcleos indígenas y forzados a la convivencia con gentes extrañas, hizo que muchos romanos pensaran en el camino del perdón. Aumentaron las defecciones romanas en el bando sertoriano. Metelo puso un precio desorbitado a la cabeza de Sertorio. Pompeyo se dedicó a terminar con los focos de resistencia en Celtiberia de oeste a este, hasta la costa. A lo largo del año fueron cayendo, por conquista o defección, los principales puntos fuertes de la Celtiberia, excepto unos pocos que aún continuaron a la desesperada, incluso tras la muerte de Sertorio. Este abandonó la meseta y se hizo fuerte en el valle del Ebro. Solo pudo contar con las ciudades de Ilerda, Osca y Calagurris. La ayuda de Mitrídates no pudo llegarle a Sertorio. Al acabar el año, todos los frentes de Sertorio se habían desmoronado. Se dirigió a Osca y una vasta conspiración de sus más cercanos colaboradores puso fin a su vida en el curso de un banquete. Algunas fuentes hacen responsable a Perpenna. Este intentó unir bajo su mando los heterogéneos contingentes que en otro tiempo había sido la fuerza de Sertorio, pero le faltaba su carisma personal. Pompeyo no tuvo ningún problema en derrotarlo en un enfrentamiento campal y hacerle prisionero. Perpenna fue ejecutado y los restos del ejército vencido se acogieron a la clemencia del vencedor.